创新中药性味理论，推动中药现代化

访黑龙江中医药大学党委副书记、校长匡海学教授

匡海学，教授，博士生导师，日本明治药科大学药学博士，国家计划项目首席科学家，现任黑龙江中医药大学党委副书记、校长。匡海学教授为普通高等学校国家级教学名师、全国优秀科技工作者、全国优秀博士学位论文指导教师，并担任国务院学位委员会学科评议组中药学科召集人，教育部普通高等院校中药学类专业教学指导委员会主任委员，第八届至第十届国家药典委员会委员，世界中医药学会联合会中药化学专业委员会会长，中国药学会中药天然药物专业委员会副主任委员及中华中医药学会理事会常务委员等职务。此外，匡海学教授还是黑龙江中医药大学国家一级学科重点学科和中药学一级博士授权学科中药学科带头人、国家级教学团队中药化学团队带头人、国家精品课程及国家精品资源共享课程《中药化学》课程组负责人，“十五”至“十三五”国家级规划教材《中药化学》主编。

　　匡海学教授一直从事中药及复方药效物质基础、中药药性理论及创新药物研究工作，现为国家计划项目首席科学家，先后主持国家计划项目、国家自然科学基金项目等三十余项国家级和部省级科研课题以及多项应用开发性研究课题，取得了一批具有重要理论价值和应用价值的研究成果。研究成果荣获国家科技进步二等奖2项、部省科学技术奖一等奖5项、二等奖6项，发表论文３00余篇(其中SCI论文90余篇)；主持的教学研究成果获国家教学成果二等奖３项，指导的博士论文获教育部、国务院学位委员会全国优秀博士学位论文2篇，获授权国家发明专利13项，主编国家级规划教材、著作等10余部。

匡海学教授的主要科研成就和贡献有：创新了中药性味理论，构建了中药性味可拆分性、可组合性的中药性味理论研究新方法与模式，探索出基于中药药性理论的中药化学研究思路，阐明了一批中药的科学内涵，发现了一批具有重要科学意义和应用价值的天然产物，在中药资源开发和创新药物研究领域取得了重要的经济效益和社会效益。

匡教授，您好，您的计划项目“基于利水功效的中药药性理论研究”的科学假说是什么？该假说提出的背景，项目研究的科学意义是什么？

在中医药现代化研究的进程中，如何做到既能在不断揭示中医药奥秘，阐明中医药理论与中医临床实践经验的科学内涵的同时，又能保持和发扬中医药自身的特色优势，丰富现代医学科学的理论与实践，一直是中医药学者面临的艰巨任务和巨大挑战。

中药药性理论是中医药理论的重要组成部分和中医药特色的突出体现，是对辨证论治的临床用药经验的高度概括，是药物与人体交互作用结果的集中体现和总结，内涵丰富而复杂。中药药性理论包括四气五味(性味)、归经、升降浮沉、毒性等，其中，中药性味理论最为重要，是中药药性理论的核心。阐明中药性味理论的科学内涵，对于促进中医药学发展、丰富中医药理论内容，创新中医药学术思想，指导方剂配伍、合理用药、创新药物研制和提高临床疗效等均具有重大的意义。

在前期研究中，本人遵循中医药学基本理论，曾提出“中药一味一性，一药内部X味Y性(Y≤X)”的中药性味理论新假说，并通过研究实践证实该假说的客观性。同时，构建并证明了具有确切可行性的中药性味的可拆分性、可组合性研究方法及研究模式。

在总结我们的前期研究结果以及对其他学者的研究文献进行梳理、深入分析和理性思考的基础上，本人进一步提出了中药性(气)味科学内涵的新假说，即“中药同时具有性(气)与味，性(气)与味是中药(包括方剂、单味中药、有效部位或组分、单体化合物)同时兼具的两种特性。药味与药物的具体功效相关，具有个体中药的特殊性，也是中药功效分类的一种方法。药性(气)是药物通过不同途径以主要影响机体的能量代谢、物质代谢为特征的、可影响药物疗效发挥或与不良反应发生的一类生物学效应。促进机体能量代谢、物质代谢的中药具有热(或温)性，抑制机体能量代谢、物质代谢的中药具有寒(或凉)性。药性(气)可以通过动物实验以及系统生物学等方法予以评价归属。中药一味一性（气），一药内部X味Y性(Y≤X)。药性(气)具有非线性加合性。中药性味的物质基础是可拆分、可组合的。”本项目紧扣国家重点基础研究发展计划年重要支持方向——基于传统功用的中药药性理论关键科学问题，选择具有利水功效的一类中药为研究对象，深入开展中药性味、归经、功效以及临床应用等中药药性理论研究。

本项目的主要研究目标就是要证实首席科学家提出的以“药性(气)是药物通过不同途径以主要影响机体的能量代谢、物质代谢为特征的、可影响药物疗效发挥或与不良反应发生有关的一类生物学效应。”和“中药一味一性，一药内部X味Y性(Y≤X)。”为核心内容的中药性味科学内涵假说的客观性。同时，通过研究阐明具体目标中药性味的物质基础及生物学效应等科学内涵，确定各中药内部性(气)味的精细结构，总结具有利水功效中药归不同脏腑功能的作用特点，探索药性、药味、归经、功效、应用之间的关系，发现规律，明晰适应证，揭示中医临床“同病异治”的科学内涵，进一步发展方剂配伍中的功效配伍、寒热配伍、归经配伍规律，丰富创新中药药性理论，为临床遣药组方、提高中医临床疗效奠定理论基础。此外，在研究过程中，进一步完善中药药性(气)的评价指标体系，特别是建立基于系统生物学(代谢组学、蛋白质组学以及转录组学等)的中药药性评价方法。

中药性(气)味科学内涵假说客观性的证实，将成为中药性味理论乃至中药药性理论中的关键科学问题的重大突破，具有重大的理论价值和应用价值。例如能够诠释、揭示中医“寒者热之、热者寒之”的临床用药原则的科学性，进一步完善方剂配伍中的寒热配伍规律，为因人而异、辨证论治的中医个性化用药与个性化医疗奠定科学依据；有助于实现传统中医药理论与现代科学的自然对接与融合，中药性味理论也可以在食品、饮料、化学药品及生物制品领域发挥相应的指导作用，对养生、保健及现代医药学产生重要影响等。

记者：匡教授，请问您的团队在研究中采用何种研究方法进行研究，如何在现代科学研究的过程中保留中医传统和特色？

在中药药性理论研究上，国内学者已经开展了众多研究，试图从不同角度阐明中药药性理论的科学内涵，并取得了一些比较重要的研究成果，为进一步开展中药药性理论研究奠定了重要的基础。但是，以往的研究成果与距离阐明中药药性理论这一目标仍存在相当的距离。在中药药性理论创新上缺乏实质性突破，虽然提出的理论假说不少，但多为一般关系的论述，且缺少整体性；在研究思路上缺少中医药特色，不少研究简单套用现代医学的理论与技术方法，药性与药味研究相互割裂，功效研究与性味研究相脱离；在研究内容比较局限，大多局限于功效研究，在中药性味研究方面明显薄弱；特别是研究方法不适应需要，多为单性味中药，且多是以总提取物进行实验研究获得的结论，由于多数中药的味是复合的而不是单一的，中药性味与功效又常常是在中药相互配伍中得以体现的，因此如何在具有复合药味的中药中以及在方剂中辨识某一具体药味的功效等，寻找和建立适于中药复杂体系与特点的、能对药性、药味的科学内涵进行科学解析的有效途径及方法，仍是中药药性理论研究的难点，亦即急需解决的重要的科学问题。

为了既能保留中医的传统和特色，又能科学解析中药药性理论的科学内涵，在前期研究中，本项目组在遵循中医药学基本理论，提出“中药一味一性，一药内部X味Y性(Y≤X)”的中药性味理论新假说的同时，构建并证明了具有确切可行性的中药性味的可拆分性、可组合性研究方法及研究模式。其主要研究内容和研究程序包括：①各中药的文献与现代临床资料研究；②各中药性味物质基础的可拆分性研究；③各中药药味拆分组分的化学特征研究；④化学拆分组分的性味药理学评价与性味拆分组分的确定研究；⑤各中药“中药性味组分”“中药性味拆分组分”和主要药效成分的四性归属研究；⑥基于网络生物学和网络药理学研究方法的中药性味(归经)评价研究；⑦各中药“中药性味组分”“中药性味拆分组分”主要药效成分的可组合性研究；⑧新药发现与新药研制；⑨应用生物信息学理论与技术，整理实验研究数据与资料，发现规律，升华中药药性理论，完善相关研究方法与模式。并相继提出和完善了“中药化学拆分组分”“中药化学拆分组分”“中药性味拆分组分”“中药性味组分”“中药性味物质基础”“中药性味药理学评价体系”以及“中药性味组分组合”等新概念。这些概念的共同特点在于，无论是物质基础分析、药理研究，还是新药研发，它们都与中药性味理论紧密相联系，都是直接与中药具体性味相对应的，都是围绕阐明中药性味的科学内涵而开展研究的。这些概念与“中药一味一性，一药X味Y性(Y≤X)”的性味理论新假说以及中药性味可拆分性、可组合性研究方法等一起，初步构建了中药性味理论研究的新思路和新模式。

这种研究思路，有助于科学解析中药在不同方剂中多组分、多靶点、多途径、整体综合调节的复杂作用机制；有助于改变临证用药中忽略药性、中药西用、特色不突出的倾向；有助于改变中药药性理论在临床用药中指导性不强，以及一些临床疗效与中药药性相矛盾，难以用传统的中药性味理论进行解释的情况；有助于解放思想，突破传统理论上的不足所致的束缚，发现新的药效，促进中药新药开发，引导研究者将注意力从以往的按照天然药物模式研发新药，转向更加重视在中医药理论指导下，汲取中医药传统用药精华，开展符合中医药学术规律的新药研发中来，消除因过分强调单一有效成分而忽略多种成分的组合，或强调单一有效成分的作用，而忽略中药性味作用的内涵，甚至凸显毒不良反应的弊病，使中药新药的研发能够保持中医药特色。

同时，这种研究方法与研究模式，实现了药性研究、药味研究的有机结合，性味物质基础与药效药理、药物之间及药物与机体之间相互作用研究的有机结合，不仅适用于单性味中药的性味研究，尤其适于大量的具有复合药味甚至复合药性的中药的药性研究，使复合药味中药的药性研究成为可能；可为新发现的中药新药和传统中药中药性、药味不明确的中药提供新的研究方法与途径；也可用于中药归经、升降浮沉、毒性等其他中药药性的研究。

通过本项目研究，将会进一步完善中药性味可拆分性、可组合性的研究方法以及在前一个“计划”课题研究中构建的中药性味理论研究新模式，解决如何寻找和建立适于中药复杂体系与特点的、能对药性、药味的科学内涵进行科学解析的有效途径及方法这一重要科学问题，为中药药性理论研究提供了新的方法学平台，预期这一成果将会对中药现代化研究的进展起到积极的推动作用。

匡教授，这个项目选择具有利水功效的中药作为研究对象是出于什么考虑，利水中药在药性研究过程中有何优势？

本项目组是在大量的前期已结题的国家计划项目研究基础上，紧扣年国家重点基础研究发展计划重要支持方向——基于传统功用的中药药性理论关键科学问题，选择具有利水功效的一类中药为研究对象，开展中药性味、归经理论的相关研究。选择具有利水功效中药进行中药药性理论研究，主要考虑以下几种因素。

第一，所治疗疾病的广泛性与药物疗效的可靠性。利水药是指一类具有通利水道、渗利水湿作用，治疗水湿内停病证的药物。治疗范围包含现代医学中的许多重大疾病，如肺心病、心衰、肝硬化、肾炎、肾功能衰竭、类风湿性关节炎等等，此外还涉及高血压、高血脂、自身免疫类疾病等。上述诸多病种在临床中均属于疑难疾病。中医药以其多成分、多靶点、通过调节机体整体状况而发挥作用的特点在以上疾病的治疗中已在长期的临床实践中显示出了独特优势，且药性平和，毒不良反应小。但目前在临证使用具利水功效的此类中药时存在淡化药性、中药西用、特色不突出的倾向，故通过本项目的研究以期完善目标中药的药性、药味、归经等，为临床应用提供理论指导。

第二，所选药物的特点及针对性。基于诠释、创新中药药性理论的研究目标，本项目充分考虑各味中药的药性、药味和归经特点，优选了16种具有利水功效的中药，分别为辛宣以通调水道（主入肺经）的麻黄、桑白皮、葶苈子，甘补以健运水湿（主入脾经）的白术、茯苓、黄芪、薏苡仁，苦泄以利水消肿（主入肾经)的汉防己、车前子、牵牛子、川牛膝、商陆和利水功效古存今失的淫羊藿、知母、黄芩和玄参以及4个药对为研究对象，开展中药性味理论的研究工作。这些中药中，根据药性统计：温性中药4种，寒性中药10种，平性中药2种；根据药味统计：含有辛味的中药3种，含有甘味的中药10种，含有苦味的中药10种，含有咸味的中药1种，含有淡味的中药2种，含有酸味的中药1种；且单一药味的中药7种，双药味的中药7种，三药味的中药2种。所选目标中药其药性、药味覆盖全面，符合中药药性理论研究的基本条件。且在中医“性味相合，药证相应”理论指导下，能够诠释中医“寒者热之、热者寒之”的临床用药原则的科学性。

第三，所涉疾病发病机理充分体现传统中医理论。津液的生成、输布和排泄，是一个复杂的生理过程，涉及到多个脏腑的一系列生理功能。《素问·经脉别论》说：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行。”这是对津液的生成和输布、排泄过程的简明概括。《景岳全书·肿胀》篇指出：“凡水肿等证，乃肺脾肾三脏相干为病，盖水为至阴，故其本在肾；水化于气，故其标在肺；水唯畏土，故其制在脾。今肺虚则气不化精而化水，脾虚则土不制水而反克，肾虚则水无所主而妄行。”其中以肾为本，以肺为标，以脾为制水之脏。

第四，探析中医归经理论并明晰中医“同病异治”治法的科学性。以影响水液代谢的肺脾肾三脏为切入点，分别选取具有利水消肿(主入肾经)功效的5种中药汉防己、车前子、牵牛子、川牛膝和商陆，具有宣泄利水(主入肺经)功效的3种中药麻黄、桑白皮和葶苈子，具有健脾利湿(主入脾经)功效的4种中药白术、茯苓、黄芪和薏苡仁。针对中医证候水肿证进行分经论治，一方面阐述中药作用机理的定位、定向理论，另一方面明晰中医“同病异治”治法的科学性，为因人而异、辨证论治的中医个性化用药与个性化医疗奠定科学依据。

第五，验证古籍文献中的功效记载并为今后研制创新药物奠定基础。本项目另外选取了4种在古典医籍中明确记载具有利水功效而现代书籍无此功效记载的中药，分别为淫羊藿、知母、黄芩和玄参，旨在通过此项研究验证其利水功效，同时拓展此类药的治疗范围，为临床遣药组方、提高疗效奠定理论基础。另外，基于中药药性理论和中医传统用药经验从目标中药中发现具有新的药理作用的组分，并阐明其化学组成、化学结构以及作用机理，为今后研制创新药物奠定基础；且标定研发药物的性味，使中药新药的研发能够保持中医药特色。

第六，以中药药对为研究对象进行性味配伍优化研究。同时选择4个优化有效的中药药对，分别为麻黄(辛、微苦，温)配白术(甘、苦，温)，葶苈子(辛、苦，大寒)配黄芪(甘，微温)，汉防己(苦，寒)配茯苓(甘、淡，平)，淫羊藿(辛、甘，温)配麻黄(辛、微苦，温)，进行中药性味组分及性味拆分组分的可组合性研究。以与各药对临床应用相符合的药理学指标体系为指标，考察各中药药味拆分组分是否能代表原来中药产生的配伍作用，为“性味与功效相关”的组方理论提供依据，并以此进一步确证各中药性味拆分组分的确定是否准确。

所选这些药对以及具体开展组合研究时，将全面考虑中药的药味配伍、寒热配伍及脏腑归经配伍，通过此项研究，一方面通过寒热药对配伍验证药性(气)具有非线性加合性规律；另一方面，通过归不同脏腑中药的配伍研究，揭示中医“调整脏腑功能”治则，即在治疗脏腑病变时，不能单纯考虑一个脏腑，而应注意调整各脏腑之间的关系，还可丰富中药药性理论与“脾为制水之脏”的中医理论。另外可指导临床医师开具处方时在考虑药味配伍的同时能够上升到同时考虑药物寒热配伍及归经配伍的更高层次，解决目前存在的“中药西用”的普遍问题(停留在药味即功效配伍的水平)，使中医药能够充分彰显其特色和优势，发挥更好的临床治疗作用。

匡教授，“基于利水功效的中药药性理论研究”项目研究已过半，是否达到了预期的目的？有何产出和落地？有何创新性成果？

本项目自年1月启动，通过二年半多的研究工作，圆满地完成所有计划的研究内容（部分超额完成计划任务），如完成了对中医学中的与水相关的概念的文献研究；建立了稳定、可行的利水中药的化学拆分工艺，完成了16种中药的性味物质基础的全成分拆分研究；完成了全部16种中药化学拆分组分的化学特征研究，基本阐明了其物质基础；建立了16味利水中药的性味药理学指标体系，完成了10种中药性味拆分组分的与功效相关的药理作用及作用机理研究，初步阐明了其中药药味和功效的科学内涵，确定了其性味组分和性味拆分组分；进一步完善了中药四气评价方法研究，主要包括基于代谢组学和蛋白质组学的中药四气评价方法；以及性味物质基础的发现与评价方法研究的部分研究内容。这些研究结果，初步证实中药性（气）味科学内涵假说的客观性和项目总体研究思路与模式的可行性，为项目主要科学问题的解决、预期目标的实现奠定了坚实的基础。

本项目已取得了诸多创新性的研究成果，归纳主要为以下几个方面。

一、理论创新

如前所述，证实项目首席科学家提出的中药性(气)味科学内涵新假说的客观性是本项目研究的首要目标。可以说，经过本项目第一阶段的研究，基本证明了该假说内容的客观性，具有重大的科学意义。

二、研究技术与方法创新

本项目项目的研究，除再次验证了中药性味理论研究新方法，即中药性味的可拆分性、可组合性研究方法与模式的可行性外，还进一步完善了在中药四性评价方法，特别是基于系统生物学的评价方法。

1.基于代谢组学的中药药性(气)的规律及评价体系研究

本项目以典型寒、热性中药（黄连、附子等）为模式中药，利用代谢组学及相关研究方法，发现了正常及寒热模型大鼠生物样本中内源性小分子标记物的变化规律，并对其结构进行了鉴定。对寒性或热性中药共有的特征性标记物及寒热性中药差异标记物进行了系统分析，对典型寒、热中药干预后的大鼠尿液的代谢轮廓的变化规律进行了分析总结。研究发现典型寒、热性中药作用后大鼠体内代谢产物发生了明显变化，且相同药性的不同中药作用后，动物的生理等发生相似的变化趋势。并以此初步建立了有效的判别中药寒热属性的特征规律及研究方法，并已经成功应用在洋金花、吴茱萸、麻黄等中药水煎液及性味拆分组分的四气判别。建立并完善了一系列的中药的单体化合物、组分、中药及中药复方寒热属性判别的标准操作规程（SOP）。

本项目并以青霉素V钾等人们公认具有一定寒热趋向的九种西药为研究对象，应用已建立的代谢组学研究方法，考察了化学药品对实验动物内源性代谢产物的规律性影响。结果发现这些化学药品同样存在四气药性，也是主要影响实验动物的物质代谢、能量代谢系统相关物质或网络来呈现其药性特征。

2.基于蛋白质组学的中药药性(气)的评价方法的建立

以典型寒、热性中药（黄连、附子等）为模式中药，通过iTRAQ蛋白定量技术，结合药理学研究，对寒热中药蛋白质组进行了深入分析，初步建立了基于蛋白质组学的中药药性(气)的评价方法。初步阐明了中药寒热属性对机体蛋白表达的规律性影响，即寒热中药可通过调控机体代谢及催化活性相关基因的表达，影响糖、脂类和氨基酸代谢过程，热性中药促进生物体内能量的产生、贮存和利用，寒热中药抑制生物体内能量的产生、贮存和利用。采用westernblot方法对寒热标志性靶蛋白进行验证。最终确定与能量代谢相关的标志性靶蛋白，为进一步研究中药药性理论的机理提供了新的依据。

此外，还建立了中药拆分组分交叉性的评价方法、中药融合指纹图谱分析方法、脾虚水湿不化大鼠模型复制方法及其评价体系、基于细胞的热证和细胞寒证模型以及人体物质代谢及能量代谢相关蛋白的功能定量测定技术体系和利水中药成分与人体物质代谢及能量代谢相关蛋白的相互作用研究技术体系等。

三、基本阐明16种中药的药味和利水功效的科学内涵

本研究建立了16味利水中药的性味药理学指标体系，完成了10种中药性味拆分组分的与功效相关的药理作用及作用机理研究，初步阐明了其中药药味和功效的科学内涵，确定了其性味组分和性味拆分组分，一些药理作用首次发现。如桑白皮对SHR原发性高血压大鼠的降血压作用以及桑白皮、葶苈子、薏苡仁、车前子的雌激素样活性等。特别是在此基础上，阐明了麻黄的内部性味精细结构，即麻黄的辛味具有温性，苦味（物质基础为新发现的、具很强免疫抑制作用的多糖类）具有凉（寒）性，麻黄性味的精细结构应为：辛温、苦凉（寒）。

四、发现一系列具有重要功效和应用价值的中药多糖类

首次证实麻黄多糖是其苦味和治疗自身免疫性疾病（如过敏性哮喘、类风湿性关节炎、慢性肾炎等）的物质基础，初步阐明其作用机制和构效关系，对麻黄多糖进行分离和纯化，得到13种麻黄纯多糖，并阐明了它们的结构特征。发现并证明牵牛子多糖是其苦味的物质基础，具有利尿、促进大肠蠕动(泻下)、化痰、治疗慢性肾病等作用，并从中分离得到的8种均一多糖(PNP-1~PNP-8)；证明车前子多糖是其咸味的物质基础，具有利尿、免疫调节、促进肠蠕动（缓泻）、抗炎、降血脂、治疗肾炎等作用，从车前子总多糖中分离得到7种结构新颖的均多糖；证明商陆多糖具有利尿、抗炎、免疫调节、抗氧化、抗肝损伤等作用，从商陆总多糖中分离得到7种新的均多糖；发现川牛膝多糖具有较强的免疫增强和抗炎作用等。

匡教授，“基于利水功效的中药药性理论研究”项目的研究还有哪些方面尚待完善或者需要进一步深入研究？

本项目后期研究，在保持原有总体研究思路、预期目标、研究方案及技术路线不变的基础上，进一步聚焦中药四性科学内涵的研究，并在以下几个方面进行完善和开展深入研究：

第一，在已完成性味药理学评价研究的基础上，紧紧围绕目标中药的利水功效及与利水作用相关的功效，增加新动物实验模型、新技术、新指标、新方法。以影响水液代谢的肺脾肾三脏为切入点，进一步完善各中药性味药理学评价指标体系，更加系统、深入阐明目标中药化学拆分组分的功效和作用机制以及在“药味”层面的归属。

第二，基于中医药关于“水-湿-痰饮”的理论，对临床上用于治疗免疫性疾病（如类风湿性关节炎、慢性肾炎等）、糖尿病、老年痴呆等疾病，且前期已经发现其具有相应的药理作用的性味拆分组分及性味组分，应有针对性地加强作用机理的研究，特别是基于明确利水功效相关靶蛋白，建立适于中药组分利水功效评估的整合药理学筛选技术，为阐明利水中药功效的科学内涵提供更为深入可靠的依据。

第三，对此前发现的具有独特优势和重要应用价值的中药性味（拆分）组分开展深入的物质基础和作用机理等方面研究，如上述的麻黄多糖、牵牛子多糖、商陆多糖、川牛膝多糖、车前子多糖、防己生物碱、白术内酯组分等具有良好药效和重要应用价值的中药性味（拆分）组分。对这些中药性味（拆分）组分开展深入的物质基础和作用机理等方面的研究，可以为更好地阐明具体目标中药寒（凉）、热（温）药性的物质基础、生物学效应以及药味与利水功效等的科学内涵，为临床遣药组方，提高中医临床疗效和研制出保持中医药特色的创新药物奠定理论与技术基础。